孕产妇用药讲座-第3部分
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2。5 四环素类
为FDA分类的D类；妊娠期禁用。四环素对母婴的影响是多方面的。动物实验显示孕早期用四环素有胚胎毒作用；对胎儿是否有手指畸形或先天性白内障等致畸作用尚有争议；但妊娠中；晚期是胎儿骨骼和牙齿发育时间；四环素进入胎儿体内后与钙络合形成复合物沉积于骨和牙齿中；并于钙螯合；形成一种四环素…正磷酸钙复合体；胎儿和幼儿的骨发育受到抑制；这一影响自妊娠中期3岁的危险性最大；妊娠中期6岁期间使用四环素；还可使胎儿和幼儿的牙釉质发育不全；棕色色素沉着；牙齿黄染；变色程度与所用总量相关；并可因反复用药而加重；四环素类能引起肝损害；对孕妇及胎儿的肝脏也有毒性作用；患有肾盂肾炎或肾功能不全的孕妇；尤其容易导致肝中毒；已有多起孕妇静脉使用四环素引起急性肝功能衰竭死亡的报道；因此四环素在妊娠期是禁止使用的。
多西环素；土霉素；米诺环素； 美满霉素… 等药物的使用检测研究显示；母亲在孕期使用过这类药物的新生儿畸形率较高；妊娠期一般不应使用这类药物。多西环素；土霉素所致牙齿变色比其他四环素类药物要轻。
2。6 氯霉素类
氯霉素属酰胺醇类FDA分类为C类；氯霉素能通过胎盘；妊娠晚期应用本品；脐血中药物浓度为母体的30…106％；尚未发现有致畸作用；但氯霉素抑制骨髓造血功能；导致新生儿灰婴综合征或胎儿死亡；故在必须使用时；应进行血药浓度监测。
2。7 大环内酯类
FDA分类为C类；以红霉素为代表药。一般认为红霉素不致畸形；对后代未发现有不良影响；但该药极少通过胎盘；无法对胎儿发挥治疗作用；红霉素用于治疗妊娠期支原体感染；可降低流产并且减少出生低体重婴儿；药物使用监测研究资料表明；迄今未发现使用红霉素导致出生婴儿畸形发生率增加；但红霉素酯化物无味红霉素的肝毒性很大；孕妇应禁止使用。
阿奇霉素；罗红霉素；克拉霉素和麦迪霉素等红霉素类药物在妊娠期的安全性尚无充足的资料。螺旋霉素在欧洲应用较广；未见对胎儿有不良影响；弓形虫感染的孕妇首选螺旋霉素或乙酰螺旋霉素治疗。
2。8 磺胺类
FDA将磺胺嘧啶列为B类；未发现有致畸作用；但它与胆红素竞争蛋白结合部位；可致新生儿黄疸；胆红素脑病和高胆红素血症；妊娠晚期；特别是临产期不应使用本品。
磺胺甲癋唑（新诺明）FDA将其列为C类；动物实验发现在大鼠有致畸的报道；对兔仔没有类似的影响；但能增加孕兔的死亡率；在人类尚无充分资料。
甲氧苄啶FDA分类为C类；干扰叶酸代谢；在动物有致畸的作用；甲氧苄啶与磺胺甲癋唑组成复方磺胺甲癋唑（复方新诺明）；两者均可通过胎盘；在胎儿血中的浓度接近母体血药浓度水平；一项对2296名妊娠前3个月曾使用过复方新诺明的孕妇进行的研究表明；有126例新生儿存在较大的出生缺陷；提示复方新诺明与新生儿畸形率高可能有一定的相关性；孕期不应使用。
2。9 喹诺酮类
常用喹诺酮类药物有诺氟沙星；环丙沙星；氧氟沙星；左氧氟沙星；依诺沙星；洛美沙星和司巴沙星；FDA分类为C类；动物实验中未发现喹诺酮类有致畸作用；也无胚胎毒性；但大剂量时有弱的致突变作用；喹诺酮类可引起未成年动物负重关节组织中软骨的病变；其中以犬类最敏感。在动物实验中；环丙沙星在骨关节软骨中浓度较高；光镜；电镜下均可见软骨组织破坏的表现；且停药％周后尚未恢复。
在人类妊娠期使用喹诺酮类的资料很少；有报道132例接受过环丙沙星治疗的孕妇所产下的新生儿中；仅有2个出生时有缺陷；少于所预期的2…3％的危险性；环丙沙星能缓慢通过胎盘；用药12小时后羊水中的药物浓度超过母体血药浓度的10倍。另有文献记载；35例孕妇在妊娠前3个月曾经用诺氟沙星或环丙沙星治疗尿路感染；其出生婴儿健康；未发现畸形或关节异常。鉴于以上动物实验的结果；建议对孕妇使用喹诺酮类抗菌药物时一定要谨慎。
2。10 其他
万古霉素FDA分类为C类；可通过胎盘；妊娠中期应用万古霉素治疗绒毛膜炎可达到治疗浓度；未发现致畸作用；但可引起胎儿耳中毒；使用时应特别谨慎。
呋喃妥因对胎儿没有不良反应；因可通过胎盘；理论上对葡萄糖…6…磷酸脱氢酶缺乏的胎儿可能引起溶血性贫血；但临床未见报道。呋喃唑酮对胎儿的致畸作用尚未见报道；葡萄糖…6…磷酸脱氢酶缺乏者应用本品后可能产生溶血性贫血；妊娠晚期应慎用。
克林霉素常用于治疗分娩期耐药的厌氧菌感染；特别是羊水内和分娩后感染；可通过胎盘并在胎儿组织中达到治疗浓度。
3； 小结
以上按抗菌药物的分类对其在妊娠期使用的安全性作了简略的介绍；临床工作中必须牢记；妊娠期是一个非常特殊的生理时期；使用抗菌药物的时候；除应考虑药物对病原菌的有效性外；用药的安全性问题十分重要；应最大限度地避免用药对胎儿造成不良影响；减少出生缺陷。
第四讲消化系统常用药物在妊娠期的应用
1；引言
消化系统疾病是常见病；妊娠期由于特殊的生理变化；孕妇常常出现各种消化系统症状或合并某些消化系统疾病；如不同程度的恶心；呕吐；烧心感；上腹不适；便秘等；严重者会对妊娠产生影响。临床医师在对孕妇应用药物治疗时；应有明确的指征；妊娠早期尽量避免不必要的药物治疗；对药物的选择可参照美国食物和药品管理局颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准A；B；C；D；X；危险性依次递增；选用对胎儿影响最小的药物。
2；抗酸药及治疗消化性溃疡药
研究显示；妊娠期发生胃食管反流和烧心感的比率占45…85％；其发生的主要原因与妊娠期雌；孕激素增高及幽门括约肌功能低下有关；症状轻微的孕妇可通过调节生活方式及饮食习惯得到改善；而症状严重的孕妇；将影响其生活质量。医生可在与孕妇交代药物治疗的相关问题后；征求孕妇的意见以决定是否选择药物治疗；一旦决定采用药物治疗；一线药物首选抗酸药及硫糖铝。长期的研究显示；它们对胎儿的影响即使是有也是非常小的；无致畸作用；H2受体阻滞药（如雷尼替丁；西咪替丁）或促胃动力药（甲氧氯普胺；西沙比利）可作为第二线药物用于症状稍重的患者（应尽量避免使用尼扎替丁）；至于质子泵抑制药；除非用于严重的胃食管反流病人或作为麻醉前用药；否则一般不推荐在妊娠期应用；有关这方面的研究结果显示；兰索拉唑是最佳选择。以下分别介绍常用的几种药物。
2。1 硫糖铝
又称胃溃宁；迪先；舒克菲；胃笑；FDA划分为B类。基本作用与胃蛋白酶结合；抑制该酶分解蛋白质；在胃酸的作用下分解出氢氧化铝和硫酸蔗糖复合物；可聚合成不溶性带负电的胶体；在胃黏膜上形成保护膜；有利于黏膜的再生和溃疡的愈合。
动物实验未发现本品有致畸作用；据1985年…1992年美国密执安药物使用监测研究的资料；183例在妊娠头3个月应用本品的孕妇；其新生儿中有5例重度畸形；低于期望数8例；提示本品对胎儿无致畸影响。
2。2 西咪替丁
又称泰胃美；甲氰咪胍；FDA划分为B类。
基本作用为H2受体阻滞药；竞争性地抑制组胺在H2受体的作用；抑制基础胃酸及各种刺激引起的胃酸分泌；并能减少胃液分泌量和胃蛋白酶的分泌。此外还有抗雄激素的作用。
用于治疗胃十二指肠溃疡。西咪替丁能通过胎盘；动物实验未发现其有致畸作用。VKOREN 等对23例在妊娠早期应用西咪替丁的孕妇进行研究；结果有2例自然流产；2例先兆流产；18例新生儿正常；1例新生儿右侧上眼睑有血管瘤） 血管瘤已被安全摘除；作者认为西咪替丁在人类无致畸危险。1985年…1992年美国密执安药物使用监测研究的资料显示；本品对胎儿无致畸作用。目前西咪替丁在临床广泛应用；且常在妇女未发现妊娠时应用；未发现对胎儿有不良影响。
2。3 雷尼替丁
又称善胃得；呋喃硝胺；FDA划分为B类。
基本作用雷尼替丁是H2受体阻滞药；作用较西咪替丁强4…6倍；本品无抗雄激素的作用。动物实验未发现本品有致畸作用1985…1992年美国密执安药物使用监测的研究资料表明；对516名母亲在妊娠早期应用本品的新生儿进行研究；结果显示本品无致畸影响。
Ruigoemz等对英国（1179例… 及意大利1057例）在1991…1996年间应用西咪替丁；雷尼替丁和奥美拉唑的孕妇进行研究；其中有20例死产；在2261例存活儿中；有100例发生先天畸形；总畸形率为4。4％。与应用西咪替丁；雷尼替丁和奥美拉唑相关的非遗传性先天畸形的危险度分别是1。2＇95％可信区间（CI）0。6…2。3＇；0。9（95％CI0；3…2。2）；1。4（95％CI；0。8…2。4）；与孕期未暴露于药物的孕妇相比；无统计学差异；且不增加早产及胎儿宫内发育迟缓的发生率。
2。4 法莫替丁
又称胃舒达；卡玛特；立复丁；信法丁；FDA划分为B类。
基本作用法莫替丁是H2受体阻滞药；作用较西咪替丁强约20倍；比雷尼替丁强约7。5倍；本品无抗雄激素的作用。
本品能通过胎盘。为研究法莫替丁的远期安全性；日本及美国的研究者予鼠；兔；狗等动物口服及静脉用法莫替丁；观察的最大剂量高达4000mgd。kg；最长用药时间达105周（2000mgdkg）；未发现有致畸作用；致突变作用及致癌作用；未见致生殖功能改变。本品对人类是否有致畸影响；尚无充分和可供对照的研究报道。
2。5奥美拉唑
又称洛赛克；奥克；FDA划分为C类。
基本作用该药可特异性地作用于胃黏膜壁细胞；抑制氢离子…钾离子…三磷腺苷酶；从而抑制H＋分泌；对各种形式的应激性的胃酸分泌都有明显的抑制作用。
奥美拉唑能通过胎盘。动物实验未发现本品有致畸作用。Hallen对1995…1999年在瑞典医学出生注册处登记的；其母亲在妊娠期应用过奥美拉唑的955名婴儿进行研究；其中824例为妊娠早期应用本品；92例在中；晚期妊娠应用；32例为妊娠早；晚期均应用者；结果5例死产；先天性心脏病的几率轻微上升；但无统计学意义。结论研究的结果不能说明妊娠期应用奥美拉唑有害。Lalkin为研究妊娠期应用奥美拉唑是否增加先天畸形；自然流产；低出生体重儿或围生期并发症的发生率；进行一个多中心；前瞻性的对照研究；113例孕期应用奥美拉唑的孕妇；其胎儿的严重畸形率为4％；与对照组2％相比无统计学差
异（P=0。68）；新生儿的出生体重；产妇的分娩孕周；早产和新生儿并发症的发生率两组间相似。结论在器官形成期应用奥美拉唑不增加重度畸形的发生率；孕期应用奥美拉唑不增加自然流产；低出生体重儿或围生期并发症的发生率。虽然目前不能完全排除本药的致畸作用；但可以认为在孕早期应用本药的个体危险性是较低的。
2。6 美沙拉秦
又称5…氨基水杨酸；肠炎复；FDA划分为B类。
基本作用美沙拉秦即柳氮磺吡啶的有效成分；对肠壁炎症有显著的消炎作用；对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。本品常制成栓剂或悬液剂用于治疗溃疡性结肠炎；直肠乙状结肠炎和直肠炎。用本品行药物灌肠时；不足20％的药物由结肠吸收；经乙酰化从尿中排出。
美沙拉秦能通过胎盘。Marlean对法国3个胃肠病中心中因患结肠炎而应用美沙拉秦的123例孕妇进行研究；其中69例在孕早期应用美沙拉秦；48例在孕中期；6例在孕晚期应用美沙拉秦；日平均用量为（2。1±0。8）g；其中86例日平均用量小于3gd低剂量组；37例日平均用量等于
